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从化合物晶型专利无效案例看“预料不到的技术效果”

发布时间:2017/9/8 16:36:09     点击量:

        化学属于实验学科,化学领域相对于机械、通信等领域,具有较高的不可预测性。因此,在判断化学领域的专利是否具备授权条件时,也需要根据专利文件中提供的实验数据及结果来进行确认与判断。


        专利要获得授权,需要具备新颖性、创造性、实用性。其中创造性是指,与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点与显著的进步。审查指南中规定,在化学领域,对于结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途;或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高;或者是公知常识中没有明确或不能由尝试推论得到的用途或效果。


        而预料不到的技术效果,需要说明书中记载的实验数据的证明。尤其是对于化合物结构已公开的晶型专利,是具备“预料不到的技术效果”的技术创新,还是本领域普通技术人员仅仅根据其掌握的普通知识与现有技术的结合就能获得的技术方案,需要说明书中记载的实验数据来证明。


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        在涉及治疗乙肝和艾滋病的抗病毒药物“替诺福韦”的专利无效行政纠纷案中,专利权人吉联亚科学股份有限公司拥有专利号为98807435.4、专利名为含核苷酸类似物的组合物及其合成方法的中国专利。


        在无效宣告及其后的行政诉讼中,在有证据证明其化合物双(异丙氧基羰基氧甲基)PMPA(即Bis(POC)PMPA)的公开日早于专利优先权日的情况下,案件争议的焦点落在了Bis(POC)PMPA的富马酸复合物或盐,相对于原化合物,是否具备“预料不到的技术效果”。


        专利说明书中记载,Bis(POC)PMPA的富马酸复合物或盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质,具有高熔点、不易吸湿,具有良好的固态稳定性,良好的水溶性和水稳定性,这些特性对于制备药物是有用的,并且这些特性使药物在人和动物中具有良好的口服生物利用度。专利说明书中提供了4个实施例,实施例1提供了Bis(POC)PMPA富马酸复合物或盐的物理性质及X射线粉末衍射图谱,证实Bis(POC)PMPA富马酸复合物或盐晶体可以在多达37天内保持是非吸湿的。实施例2是对(R)-PMPA进行手性富集的实施例。实施例3将Bis(POC)PMPA富马酸盐与Bis(POC)PMPA柠檬酸盐进行固态化学稳定性的比较,证实Bis(POC)PMPA富马酸盐比其柠檬酸盐更稳定。实施例4提供了Bis(POC)PMPA富马酸复合物或盐制剂及制备方法。


        北京高院经审理认为,虽然根据专利说明书中的记载,Bis(POC)PMPA富马酸盐与游离碱和其他盐相比,具有出人意料的最佳理化性质的组合,但专利说明书中,仅实施例3将Bis(POC)PMPA富马酸盐晶体的稳定性与其柠檬酸盐晶体的稳定性进行了比较,比较对象仅有柠檬酸盐一种,也未记载选择柠檬酸盐作为对比的理由。高院因此认定“由于说明书中没有给出任何数据证明本发明的富马酸盐相对于游离碱或其他盐获得了何种预料不到的技术效果,本领域技术人员通过说明书的记载仅能预料本发明的Bis(POC)PMPA富马酸盐具有成盐化合物通常所具有的性质,例如,具有与化合物相同的活性,且相对于化合物具有相对较高的溶解度和稳定性等,因此,权利要求1相对于证据1″所解决的技术问题只是在保持相同活性的情况下,通过将化合物Bis(POC)PMPA转化为盐的形式从而获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。”在其他证据证明了结构类似的化合物的药用盐包括富马酸盐的情况下,吉联亚科学股份有限公司的专利CN98807435.4中,选择将Bis(POC)PMPA与富马酸成盐,是本领域技术人员有动机作出的常规选择,并不具备“预料不到的技术效果”。最终判决吉联亚科学股份有限公司的专利不具备创造性。


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        吉联亚科学股份有限公司的专利中,说明书所记载的“Bis(POC)PMPA富马酸盐与游离碱和其他盐相比,具有出人意料的最佳理化性质的组合”,并未得到实验数据和结果的支持,则根据本领域技术人员对于游离碱和成盐晶体的知识,Bis(POC)PMPA富马酸盐仅具备成盐化合物通常所具有的溶解度和稳定性等性质,也就不具备“预料不到的技术效果”,因而不具备创造性,最终专利被无效。


        专利复审委于2017年5月27日作出的无效宣告请求审查决定书(第32325号)中,对专利权人默沙东公司专利号01122709.5、专利名称为不同结晶型的(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮的中国专利作出了全部无效的决定。无效请求人提供的证据3已公开相同化学结构的化合物,专利权利要求1与证据3的区别仅在于具体限定采用I型结晶,而证据3未公开具体结晶形式。对此,合议组认为,在晶体化学领域,化合物的活性与其化学结构密切相关,而化学结构相同的不用晶型仅是化合物分子在微观空间结构上的排列不同,化合物制备成晶体所具备的相对稳定、纯度高等优点是所属领域技术人员已知的,不具备创造性。在此情形下,要取得化合物晶体的专利权独占权利,需要提供实验数据证明该晶体相对于已知化合物,具备预料不到的技术效果,才能满足专利对于创造性的要求。由于没有任何证据表明专利CN01122709.5中的晶体相较于现有技术具有预料不到的技术效果,专利权利要求仅仅是提供了一种新的晶体,而本领域技术人员有动机有能力通过常规的晶体制备实验手段来完成其他晶型的实践,继而获得专利权利要求的技术方案,因此该专利不具备创造性。


        而在欧专局近期的上诉案例T1422/12中,专利权人Teva制药提供了稳定性实验数据,证明专利中的晶体与无定形态的化合物相比,在40℃时无定形态出现外消旋替加环素的比例高、速度快。由此,欧专局认定,替加环素的特定晶型对于这类四环抗生素的特定立体异构体的稳定性具有预料不到的提高的效果,因此该特定晶型是非显而易见的,具备创造性。


        由以上案例可以看出,在化合物晶型专利中,提供实验数据证实晶体相对于原化合物、现有技术具备预料不到的技术效果,是晶型专利具备创造性的关键所在。对已知化合物进行结晶等改进,往往被认为是显而易见的,然而化学领域的高度不可预测性决定了任何性质的改变均不可能是百分百的可预期的。当某一化合物的特定晶型能够带来预料不到的技术效果时,应当认定对所属技术领域的技术人员来说是非显而易见的,具备专利授权所需要的创造性。当然“预料不到的技术效果”本身需要得到实验数据的证明,否则专利说明书中宣称的技术效果难以得到本领域技术人员的认可,影响专利的稳定性。


图片来源于网络


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